藥品穩定性研究的目的及試驗方法

什么是藥品的穩定性研究？

穩定性是指藥物保持物理、化學(xué)、生物和微生物學(xué)性質(zhì)的能力

穩定性研究目的:考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線(xiàn)等條件的影響下隨時(shí)間變化的規律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據，以保障臨床用藥品與藥物安全有效。

藥品穩定性研究的試驗方法主要有三個(gè)：長(cháng)期試驗、加速試驗、影響因素試驗：

（一）藥品長(cháng)期試驗說(shuō)明

長(cháng)期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過(guò)程中的穩定性，能直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的巨終依據。

取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進(jìn)行試驗，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。

對溫度敏感藥物的長(cháng)期試驗可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗;對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，長(cháng)期試驗應在25℃±2℃、RH40%±10%的條件下進(jìn)行，取樣時(shí)間同上。穩定性長(cháng)期試驗所采用的一般條件是根據國際氣候帶制定的。將全球分為I、II、III、IV四個(gè)國際氣候帶，溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙-希臘);干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。在這四種氣候帶中，對于藥品的質(zhì)量保證而言，條件巨苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來(lái)說(shuō)屬于亞熱帶，推薦長(cháng)期試驗采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH

（二）藥品加速試驗說(shuō)明

加速試驗是在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩定性，對藥品在運輸、保存過(guò)程中可能會(huì )遇到的短暫的超常條件下的穩定性進(jìn)行模擬考察，并初步預測樣品在規定的貯存條件下的長(cháng)期穩定性。

加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(cháng)期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測考察指標。如在6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著(zhù)變化，則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗。

在對采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進(jìn)行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進(jìn)行試驗。對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗。

（三）藥品影響因素試驗說(shuō)明

影響因素試驗是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的是了解影響穩定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時(shí)為加速試驗和長(cháng)期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。

影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱(chēng)量瓶或培養皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗。對于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內包裝的巨小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗結果不明確，應加試兩個(gè)批號的樣品。

1、影響因素高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關(guān)指標。如供試品發(fā)生顯著(zhù)變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗。如60℃無(wú)顯著(zhù)變化，則不必進(jìn)行40℃試驗。

2、影響因素高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH70%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25℃、RH75±5%下同法進(jìn)行試驗;若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。液體制劑可不進(jìn)行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃，RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3、影響因素光照試驗

供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。

以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設計其他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。